张积仁：创新绿色预防医疗体系 引领健康中国

美国梅奥医疗对2000年至2014年14年间在其医疗中心就诊的四千多例患者进行回顾性分析，调查方式为问卷调查，结果提示减少铬和镍等重金属接触会降低胰腺癌的发生发展。还有，对火山地区和其他地区人群进行比较发现，火山地区水质资源中重金属含量明显高于其它地区造成前者人群血液中重金属含量偏高，伴随着甲状腺癌高发。重金属暴露作为肿瘤的高危因素相关研究已经引起国际预防医疗联盟和国际医疗体系认证机构的重视，目前针对致病重金属螯合物人体内的分子检测及评估干预技术，张积仁教授已经申报66项国家科技发明专利。

在环境致病中，近年来农药、杀虫剂的广泛应用的广泛使用也带来了许多负面影响，有关研究及流行病学调查阐明了农药残留对人体各系统的危害，除了农药急性中毒引起明显临床症状外，长期低剂量的农药进入人体后，可能损伤DNA的功能及结构，进而诱导基因突变，并可能成为肿瘤发生发展的诱因。农药与细胞及DNA之间相互作用的机制探讨已成为环境医学和公共卫生研究的热点。

近年来国内外不少研究提出并证实了农药对人类及动植物均存在确切的细胞及基因毒性。例如，有机磷农药毒死蜱可诱发人单核细胞发生凋亡;苄氯菊酯/丙烯菊酯混合物对人外周血淋巴细胞具有明显的细胞毒性。很多研究证实一些农药可通过形成DNA加合物的形式产生诱变作用，农药中的活性分子可能嵌插进ctDNA的碱基对之间，或者与DNA的磷酸基团发生静电结合，从而改变了DNA的空间构象，最终对有机体的DNA产生化学损伤。科研人员通过彗星试验发现氯氰菊酯在低浓度(半数致死浓度LC50的1/10)的情况下就可导致DNA单链断裂，并且随着浓度增加，DNA损伤的程度也随之加重;另外，在低暴露浓度的时候就可观察到染色体畸变的存在，通过核型分析显示有染色体断裂和随体联合。有机磷农药毒死蜱、甲基对硫磷、马拉硫磷可造成DNA单链和双链的断裂之外，还可通过DNA-蛋白交联的形式致DNA损伤。

研究发现，有机磷农药(如乙酰甲胺磷、甲胺磷、氯胺磷、马拉硫磷、马拉氧磷)造成DNA损伤的同时，能使细胞内ROS和脂质过氧化作用产物丙二醛MDA水平显著升高，并降低SOD、CAT、谷胱甘肽(GSH)的活性。许多研究在氧化应激致细胞DNA损伤这一问题上取得了较为一致的结果。虽然不同种类的农药，其活性分子作用机理存在差异有关;但有数据表明人类慢性疾病的增长与人类农药实用量增长可能相关。因而人体内农药及各种有毒化学物质的暴露及残留的干预在环境预防医学中占有重要的地位。

代谢失衡及代谢产物蓄积改变细胞生长内环境

代谢是细胞赖以维持生命活动，保持其机体结构稳定并对环境进行适应的化学反应，是生物体不断进行物质和能量交换的过程。代谢失衡，则机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性，不协调的供需不平衡状态，从而表现为一种或连带性的多种物质紊乱，改变细胞生命活动的内环境引发系统慢性疾病的产生。

代谢性疾病是代谢失衡最常见疾病。如糖代谢紊乱引起糖尿病，脂代谢紊乱引起高脂血症、肥胖，尿酸代谢紊乱引起痛风，电解质代谢紊乱引起高钾、低钾血症等。同时需要关注的是，事实上，代谢疾病并不单一，往往人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等多种代谢物质功能失衡并存，在临床上出现一系列综合表现-代谢综合征。

Odden等研究发现肥胖和高血脂、高血压、糖尿病密切相关。Dilidaer等研究指出体内血尿酸增高可同时引起糖代谢、脂肪代谢、及氨基酸代谢的紊乱，同时也促进钠的重吸收，引起水钠潴留致电解质紊乱、高血压。代谢失衡可加速心脑血管疾病的发生、发展、死亡。机体各代谢组分失衡-肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等均为心脑血管疾病的重要独立危险因素，都可直接促进动脉粥样硬化的发生，其相互作用更增加了心脑血管疾病的相对危险度。

Arnl等对1758名中年男性体重指数、血脂、血糖等代谢指标分析追踪30余年，指出患有代谢疾病者其心血管事件风险及总死亡率明显增加。国内外许多研究已经证实，积极加强血脂、血压、体重的控制可以明显降低冠心病及心血管疾病事件的发病及死亡率。代谢失衡与胰岛素抵抗密切相关，致肝脂肪堆积产生非脂肪型酒精性肝病，且相互作用，恶性循环。

Kurella等通过对10096例非糖尿病成人的研究认为，代谢紊乱使慢性肾脏疾病的发生风险增加约50%。免疫系统疾病也较多受到代谢的影响，自身免疫性甲减患者血脂异常、血同型半胱氨酸升高以及血尿酸明显高于非自身免疫性甲减患者。柠檬酸、谷酰胺、乙酰乙酸、丙酮酸、羟异丁酸、组氨酸、谷氨酸、肌酸酐、二甲胺和丙酮在自身免疫性肝炎(AIH)和原发性胆汁性肝硬化、药物性肝损伤中，可敏感、特异诊断AIH。

恶性肿瘤是目前世界最为关注的主题，对其的研究方向亦逐步转为早期筛查和风险干预。代谢系统也应成为其关注的重要部分。Xiang等对33230例非癌症男性行14年研究分析指出，与代谢综合征相关的癌症风险升高56%。肥胖、高胰岛素血症、高血压、脂质代谢紊乱均与女性子宫内膜癌密切相关。肥胖、胰岛素抵抗可以增加肝癌风险，多种代谢失衡可以导致结直肠癌的发生。

衰老与慢性病进程多伴随着免疫功能下降

免疫系统是机体的防御系统，它不仅能抵御外来的细菌、真菌、病毒和其他有害物质的侵袭，还能清除体内衰老、突变、恶化或死亡的细胞，保护机体的健康。免疫系统功能的正常是维持机体正常生命活动的保证。伴随年龄的增长、环境毒素在体内残留增加、生活方式改变及精神压力、营养状况等因素均可以影响人体的免疫功能的改变，这些改变反过来影响着疾病的发生和进展。

研究表明，在患者动脉粥样硬化(As)在不稳定斑块中存在大量的免疫细胞，单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞，细胞活化过程中抗原提呈细胞与Th1均会产生大量炎症性细胞因子可以明显促进动脉粥样硬化产生，破坏胶原蛋白，诱导斑块破裂，同时促进平滑肌细胞增殖，同时还会诱导可产生IgG类自身抗体的B细胞，IgG类自身抗体可促进动脉粥样硬化的发生。

免疫功能改变不但与心脑血管疾病发生相关，也与多重慢性疾病相关，是多重疾病的共同原因。人体内细胞分子的突变和肿瘤的发生与人体的免疫功能相关已经成为科学的共识，在人类肿瘤的提取物、患者的血清中存在大量的免疫抑制因子，肿瘤患者的免疫功能处于抑制状态，并且与肿瘤的生长，复发转移相关。研究发现，肿瘤细胞诱导的抗原呈递的减弱、分泌免疫抑制因子逃避机体免疫监视,是肿瘤得以发生和发展的重要机制。解除免疫抑制状态，提高自身免疫功能也就必然成为预防和干预患癌风险的重要技术环节。

慢性的炎性参与了慢性疾病的病理生理过程

炎症因子是一类与炎症有关的细胞因子，由免疫细胞和某些非免疫细胞产生和分泌，具有免疫调节作用，参与细胞生长、分化、修复和免疫过程。慢性病大多为慢性炎症参与的病理生理过程，而炎症因子又促进了慢性病的发展，如此循环，使得慢性病不能得到良好的医治。

有研究治疗显示，糖尿病发病与炎症因子相关，胰岛素抵抗与血清中TNF-a水平有关，TNF-a可以通过JUN氨基端激酶(JNK)阻断骨骼肌内的胰岛素信号传导，从而影响糖代谢。不仅糖尿病本身与炎症因子相关，其继发改变与炎症因子也存在着明显的关系。糖尿病患者血浆中IL-6的含量与同型半胱氨酸含量明显相关，而高同型半胱氨酸血症做为动脉粥样硬化的一个独立高危险因素，因此IL-6可以加速糖尿病患者的血管继发改变。

很多肿瘤的发生均是由于一个长期的慢性炎症刺激而导致的，例如幽门螺杆菌感染，是胃癌的高发因素;慢性肝炎患者患肝癌的风险增高;慢性溃疡性结肠炎患者发生肠癌的可能性大大增加。目前越来越多的研究表明，炎症因子影响着肿瘤的发生、发展。研究表明：与正常人血清相比，肝癌患者血清中TNF-a,IL-la,IL-1β水平明显较高，而肝癌复发患者TNF-a,IL-la,andIL-1b水平，明显高于未复发患者。5-fu或放疗同时与应用炎性酶Cox-2的抑制剂塞来昔布，可以明显降低肿瘤细胞的存活能力。IL-1β、TNF-α、IL-8等炎症因子或可通过增加肿瘤细胞的侵袭能力，或可增加癌症患者术后或化疗后的局部炎症反应，影响预后。

在动脉粥样硬化的发病机制的研究中很多学者支持“内皮损伤反应学说”，认为斑块的形成是由于内皮、内膜损伤后，而发生的炎症，增生纤维反应。当病原微生物感染、脂质浸润等因素受损后,引起局部炎症反应，引起巨噬细胞聚集，氧化LDL-C，从而进一步分泌IL-1β、TNF-α等炎症因子，从而促进肿瘤的斑块的生成和炎症反应。此外，早有研究发现高血压患者血浆中TNF-α水平明显高于对照组，且随疾病的逐渐进展而呈增高趋势。究其原因，可能为TNF-α可影响血管平滑肌细胞的增殖、分化和调控，从而使血管壁增厚，管腔狭窄，外周阻力增加[51]，进而又引起血压增高。预防和干预慢性炎症因子的慢性刺激和损伤对于慢病预防和干预具有重要意义。

蛋白质分子结构的稳定性是细胞生命活动的重要保证

蛋白质是组成人体细胞、组织的重要成分，占人体重量的16-20%。它参与基因表达、生理调节、维持新陈代谢，调节和介导细胞及细胞内基质几乎所有生物功能。它是由氨基酸以“脱水缩合”的方式组成的多肽链经过盘曲折叠形成的具有一定空间结构的大分子物质。在一定条件下，每种蛋白只有一种构象、一种折叠方式才是稳定和具有生理活性的，可以维持正常蛋白功能。当蛋白构象出现异常或蛋白质错误折叠不但可使蛋白丧失其生物学功能，还会引起相应疾病。