2000年2月，希拉里搬迁到纽约并当选美国参议院议员，成为第一位获得公职的第一夫人和纽约州第一位女性参议员。2000年11月7日，她当选为国会参议员。2006年11月7日进行的美国中期选举中，希拉里以绝对优势连任纽约州参议员，得票中以女性选民居多。

　　2008年，希拉里开始首次竞选总统，与民主党政坛新秀非裔美国人奥巴马展开了激烈的竞争。当年6月3日，最后两场初选完成投票，奥巴马最终获得足够的票数赢得提名，但事实上希拉里在初选中总共获得了约1800万张选票，在普选票上超过奥巴马17万票，因民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后。希拉里在当日对奥巴马表示祝贺，但直到7日才正式承认竞选失败。